Nature：全新致癌机制，相分离驱动异常染色质成环，增进癌症发展

肝癌的演进与靶向核糖体内在无序区域（IDR）的突变诱发相一致。各种核糖体（包括基因表达突变、肝细胞内调节剂和RNA联结酶）中会的IDR通过液-液二者之间（LLPS）呈现出孕育一物，不良影响从细胞内器呈现出和刺激耐受到突变基因表达的无数生一物学反复。

实际上的液-液二者之间（LLPS）是所称融合两个不相关突变突变的反复。该反复频发在细胞内核内，并尽可能呈现出具有各种一物理功能性的域，这些域可以增进肝癌，例如急性前列腺癌的频发演进。在急性前列腺癌中会，核孔酶（NUP98或NUP214）的反复染色体走法产生了一种诱发融合体，它总是保留核孔酶 IDR——苯丙氨酸和N-亚基（FG）的并联分散段落突变序列。然而，IDR如何加剧突变错误调控和频发尚为不清楚。

2021年6月23日，西北蒙大拿的学校教堂山所的学校 Gang Greg Wang 制作组等 Nature 发表了一本书：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的研究成果篇文章。

该研究成果得出结论二者之间是肝癌呈现出的液压原因，肝癌通过二者之间得到突变以建立紧密联系化学物质基因表达突变孕育一物，这同时弱化了它们的突变组靶向性并在裂解反复中会诱导诱发三维肝细胞内结构上的呈现出。该研究成果是最早将二者之间与肝癌呈现出紧密联系起来的研究成果之一。因为在其他恶性中会观察到了类似于的突变融合，发表文章中会阐述的程序也可以暗示其他类型的肝癌。

NUP98–HOXA9相关联两个核糖体基序和一个联结突变序列。为了研究成果NUP98-IDR在前列腺癌频发中会的起着，研究成果制作组主要应用于摇动除了联结突变序列的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们发现，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种用于摧残相-二者之间孕育体的化学一物质）处理方式则尖锐。纯化的NUP98-IDR（N-IDR）酶在体外呈现出液体孕育一物。

为了必要性评估FG段落突变序列对孕育一物呈现出的溶解度缺少性和多价性的普遍性，研究成果制作组合成了包涵有各有不同生产量FG段落突变序列的分拆N-IDR核糖体。他们发现N-IDR相关联38个或36个FG以溶解度缺少性的方式则段落呈现出的液滴，那些相关联27个或11个FG的却不能进行二者之间。得出结论NUP98–HOXA9中会的IDR以价缺少和溶解度缺少的方式则建立紧密联系LLPS。

NUP98–HOXA9通过共同点结构上域与DNA联结，加剧前列腺癌频发反复中会的突变肥胖。每一次，研究成果制作组通过肝细胞内免疫沉淀和核酸脱氧核糖核酸来评估IDR介导的二者之间对NUP98–HOXA9肝细胞内靶向性的不良影响。

%-， N-IDRWT/A9具有显着弱化的突变组销售额，而与无指导聚类假设的峰值亚类所谓。此外，宽度而密集的超弱化子样峰是N-IDRWT/A9所近似于的，并且在发育期和前列腺癌相关突变富集。

为了必要性评估IDR诱导的LLPS在嵌合体肝细胞内靶向中会的起着，他们利用了遗传学和生理学的方法，得出结论IDR介导的LLPS在弱化嵌合基因表达突变靶向性方面的本质起着，特别是在超弱化子样峰处看到的那些。得出结论IDR弱化融合体的突变组联结并且弱化靶突变激活。

为了检验NUP98–HOXA9通过LLPS呈现出肝细胞内气化的潜能，研究成果制作组生成了强调N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9细胞内的Hi-C图谱，揭示了DNA气化和克隆之间的高度差异性。

为了确定N-IDRWT/A9对Hi-C沾染频率的不良影响，他们聚集了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9强调细胞内中会500个最强烈的N-IDRWT/A9占据位点之间的相互起着枚举。%-，N-IDRWT/A9气化以基本上与CTCF所谓的方式则呈现出，与二者之间液压程序一致。另外，N-IDRWT/A9特异性气化重新通到弱化子和靶突变之间的通到，支持了融合基因表达突变的IDR通过二者之间在超弱化子样靶点和癌突变之间诱导DNA气化的观点。

综上所述，该研究成果发现NUP98–HOXA9中会包涵有的LLPS活性IDR对前列腺癌的频发和化学物质突变强调服务器端的激活至关重要。这些效应由IDR的潜能介导：1）弱化基因表达突变与突变组靶点的联结；2）增进弱化子和癌突变启动子之间的长距离气化。

该研究成果提供了一个化学物质突变的原理性证据，该突变在裂解反复中会增进LLPS液压的基因表达突变联结和3D肝细胞内分拆。由于包涵IDR的LLPS活性底物与广泛的肝癌有关，该研究成果阐述的程序也可以暗示其他类型的肝癌。

原始出处：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.