Acta Neuropathologica: MAP激酶p38γ降低tau介导的中叶记忆缺陷

阿尔茨海默病（AD）是最常见于的痴呆症，其特征是细胞膜之外斑块掺入麦芽糖样受质β（Aβ）和由大脑tau受质构成的细胞膜内缠结。尽管我们对疾病的系统的理解有所增加，但是通过消除剂Aβ或其从麦芽糖样样前质受质（APP）中所原材料来用药AD的工具在大型临床试验中所没有相比的益处。因此，最近对疾病的系统和用药的发展的探寻主要集中所在tau。AD的各个方面可以在大脑中所表达人类APP的肠道静态中所来进行建模。APP育种肠道表现为麦芽糖样斑块的来癫痫溶解。

我们从前已经证明，核糖质专一性tau底物可以消除麦芽糖样受质β（Aβ）可借的神经毒素信号。细胞膜膜后有丝分裂原激活受质（MAP）转移酶p38γ介导了选择性-205（T205）上tau的核糖质专一性底物。用作氨基酸用药的工具，我们利用这种神经保护的系统来改善两种Aβ依赖的AD肠道静态在后半期思绪局限性阶段的思绪。tau中所消除剂T205的细胞膜膜后转移酶p38γ活性的增加降低了有症状的Aβ诱发的AD静态的思绪局限性。用野生型人tau或底物局限性tau T205A来进行的重组实验表明，T205修饰对于p38γ的中下游效应至关重要，p38γ可以防止APP育种肠道的思绪语言障碍。此之外，对肠道Mapt氨基酸中所T205密码子的氨基酸组编辑表明，小分子tau中所的较宽支链对APP育种AD肠道的思绪局限性具备关键性的调节作用。在表达非致病性tau的tau育种肠道静态中所，通过氨基酸p38γ不足之处抑止p38γ活性的保护作用，使tau具备神经毒素，并致使人类Aβ不足之处时思绪功能受损。因此，我们认为，调节大脑p38γ的活性是一种内在的tau诱发用药工具，可以减弱后半期痴呆症患者的受损概念化。

工具：从皮质组织中所提纯细胞膜膜质的工具与此相反。简单地说，用作定时冷却的匀浆器在30 mg 组织/毫升的冰镇乳制品磷酸酶中所均匀化。通过离心（1400g，10min，4°C）清除匀浆后，将颗粒新的水滴在乳制品磷酸酶中所并再次离心（1400g，10 min，4°C）。并入上清液，再次离心，并在4°C下在13800 g下回转上清液（总脑匀浆）10分钟。将颗粒新的水滴在乳制品磷酸酶中所，整质并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet新的水滴在5%的Ficoll中所，在13%的Ficoll上整质，在4°C下以45000g下离心45分钟。搜集用户界面（细胞膜膜质），在5%的Ficoll中所稀释，45°C下离心，搜集上清液（非细胞膜膜）并在pH8磷酸酶中所洗涤沉淀并新的水滴在pH8磷酸酶中所，从而构成粗的细胞膜膜质裂解物。在制备用于受质质印迹的试样在此之前，测量不同组分的受质质剂量。

综上所述，我们的研究者得出结论，通过细胞膜膜后转移酶p38γ消除剂核糖质专一性tau底物是一种潜在的用药工具，可减轻现有Aβ可借的AD肠道静态的思绪语言障碍。通过氨基酸用药载质增加p38γ的活性是安全的，并且不会促进tau药理学转变，有数在高tau水平情况下。最后，我们发现p38γ在缺乏高Aβ水平的情况下管制了tau诱发思绪损伤，反对p38γ对tau神经毒素的直接影响。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).